Science：癌症免疫疗法新近靶点——VISTA

虽然各部位需要强大的免疫反应来对促病菌，但免疫系统也不必控制这种反应的准确度，以免对卫生组织造成伤害。在过去10年里，美国科学家Randolph Noelle哈佛大学开发团队早已发掘显现出了许多被免疫系统用来“缓和”免疫反应的分子结构。不过，尽管这些被称为“负病态若有诱导遗传物质”的分子结构通常是有益的，很难通过诱导T细胞内对自身促原的免疫反应来管制自身免疫的发展，但它们也才会像“刹车”一样管制免疫系统对癌细胞内的攻击。VISTA就是这类负病态若有诱导遗传物质中才会的一种, 在乳癌免疫诱导中才会起着关键关键作用。

VISTA同类型称为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今被发掘显现出的其它在活化的T胸腺内上暗示的负病态若有诱导遗传物质不尽相同，VISTA是一种在naïve T胸腺内上暗示的诱导病态肽。之当年已有证据断定，敲除VISTA基因组才会不断上调T细胞内内皮细胞内的促抵抗能力。

在1月底17日近期撰写于Science月刊上的一项研究兼职中才会，Noelle哈佛大学开发团队进一步调查了VISTA在维持naïve T细胞内呐喊和一般来说不足之处的机能[1]。

研究兼职发掘显现出，VISTA的基因组其会才会引致naïve T细胞内亚群的再分布：呐喊（不户外活动）亚群显著减少，思绪样内皮细胞内T细胞内亚群增加。在缺乏固有VISTA暗示的情况下，naïve T细胞内在表观遗传学和转录水振表现为才会对T细胞内肽和细胞内遗传物质刺激产生更强的响应。VISTA基因组其会或用促体阻断VISTA才会引致促原可选择病态T细胞内显著扩增以及一般来说病态增大。不过，在炎症先决条件下，VISTA在促原可选择病态T细胞内上的暗示增大，其管制 naïve T细胞内响应的能力才会变成。研究兼职者们视为，这些发掘显现出断定，VISTA是naïve T细胞内一个独特的负病态若有肽。

Noelle哈佛大学表示，VISTA也许是诱导乳癌和自身病态传染病传染病中才会免疫反应一个引人注目的抗癌药物。就像其它负病态若有诱导遗传物质一样，在乳癌中才会阻断VISTA也许才会大幅提高宿主产生促可选择病态免疫反应的能力。

事实上，目当年，已有可选择病态VISTA的抗生素进到诊断研究兼职阶段，如CA-170。

CA-170是一款可选择病态可选择病态PD-L1和VISTA的口服催化反应双重拮促剂。根据其开发公司之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1不具相似于的结构设计，两者都是T细胞内机能的有效诱导遗传物质。之当年已有鸟类研究兼职断定，PD-1/PD-L1相互关键作用以及VISTA的协同阻断可改善某些数学方法中才会的促反应[2]。诊断当年统计数据标示显现出，CA-170在多种数学方法中才会表现显现出了相似PD-1或VISTA促体的促关键作用，且医学研究兼职确实其是安同类型的。

2月底6日，Curis同月，其合作方Aurigene将资助并积极参与一项IIb/III期随机研究兼职，在大约240唯非鳞状非小细胞内肺脏癌(nsNSCLC)病症中才会评估CA-170协同放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上撰写CA-170放射治疗多种类型（以外nsNSCLC）病症的IIa期“篮子研究兼职”的诊断统计数据。研究兼职结果标示显现出，与各种PD -1/PD-L1促体比起，CA-170在nsNSCLC病症中才会标示显现出显现出了良好的安同类型病态和有效病态。统计数据赞成CA-170有也许成为nsNSCLC的放射治疗可选择。

除了催化反应CA-170，Curis还在月内1月底从ImmuNext公司取得了开发和商业化用于乳癌放射治疗的VISTA促体的独家同类型球权利，以外ImmuNext的遥遥领先化合物CI-8993（之当年为JNJ-61610588）——一款处于诊断阶段的VISTA单促。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作开发。2016年，Janssen再启动了CI-8993的诊断研究兼职，在Ia期结果表明才会评估其放射治疗晚期实体瘤的安同类型病态、药代动力学和药效学。研究兼职雇用了12唯病症，其中才会1唯病症显现出现了与细胞内遗传物质释放综合征方面的口服管制副关键作用。在此之后，Janssen可选择结束研究兼职，ImmuNext再取得了对CI-8993的控制权。根据近期的协议，Curis开发计划在2020年再再启动CI-8993的Ia/Ib期研究兼职。

VISTA也被称为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1互补物），最早于2011年3月底由Noelle哈佛大学开发团队发掘显现出。撰写于Journal of Experimental Medicine月刊上的论文揭示，VISTA是负诱导T细胞内反应的一种新型免疫诱导分子结构，也许在自身免疫的发展以及乳癌免疫监视中才会造就着关键作用[3]。月初7月底，耶鲁大学陈列馆振教授开发团队在The Journal of Immunology月刊上撰写的一项研究兼职称，他们发掘显现出了PD-1H（在此之后被声称也就是VISTA），且声称，PD-1H在鸟类模型多种组织（以外脾脏、胸腔、小脑、肺脏、肌肉、肾脏、子宫等）中才会以及造血细胞内表面广泛暗示[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）方面的研究兼职撰写。两三年当年，思坦维在开发PD-1促体的同时关心到了VISTA（PD-1H）这个免疫诱导分子结构，并再启动方面促体的共同开发。然而，由于之当年一直未鉴定显现出VISTA（PD-1H）的基团或肽，针对该抗癌药物的抗生素共同开发兼职受到了一定的冲击。不过，近两年，科学家们另据了一些方面进展。唯如，2018年9月底，来自RCompanyD Systems公司的研究兼职人员率先另据了VISTA（PD-1H）的基团——VSIG‐3，且声称VSIG‐3通过一种属于自己VSIG‐3/VISTA自营诱导生命T细胞内机能[5]。而2019年10月底，来自BMS的开发团队在一篇Nature论文中才会揭示，VISTA（PD-1H）在酸病态pH先决条件下（如微的环境中才会一样）可选择病态地参与和诱导T细胞内，而VISTA胞外域边缘的多个乙酰(histidine)残基内皮细胞内其与粘附和共诱导肽（adhesion and co-inhibitory receptor）P可选择素间质基团-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。研究兼职还声称，在酸病态的环境下可选择病态阻断VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互关键作用的促体足以在体内逆转VISTA内皮细胞内的免疫诱导[6]。

除了这些发掘显现出，陈列馆振教授及其合作者月内1月底在PNAS月刊上撰写了一项最主要成果，揭示了生命VISTA(PD-1H)胞外域化学性质设计（精度1.9 Å），并课题研究兼职了VISTA(PD-1H)特征结构设计对其机能的贡献，这些发掘显现出对此后的抗生素共同开发不具最主要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应该才会愈来愈受关心，且是一个有意思的抗癌药物。当年期研究兼职标示显现出，可选择病态VISTA（PD-1H）的促体结合位点不尽相同也许才会带来基本上相反的两种结果，一种是内皮细胞内VISTA（PD-1H）诱导免疫反应，另一种是诱导VISTA（PD-1H）内皮细胞内免疫反应。对VISTA（PD-1H）基团或肽的相识愈来愈细致将有利于后续的抗生素共同开发。究竟该抗癌药物最终能不能成药，要取决于能否挑选显现出“适合于的促体”。尽管目当年这一各个领域还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）促体既有放射治疗自身病态传染病传染病的潜力（补充：陈列馆振教授开发团队2019年12月底撰写在Science Translational Medicine上的一篇研究兼职发掘显现出，给红斑狼疮数学方法鸟类模型注射PD-1H激动病态促体后，鸟类模型不仅发病时间延迟，皮肤传染病也得以缓和[8]），也有促的期盼，因此，是一个值得继续探索和跟进的抗癌药物。

方面论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（来源不明：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（来源不明：Science）

3# 涎腺腺样绒毛病态癌中才会cyclin+D1、p27、Ki67暗示的研究兼职

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（来源不明：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（来源不明：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（来源不明：ImmuNext）

7# 陈列馆振开发团队连发两文另据PD-1H免疫诱导自营在自身免疫病中才会的关键作用